高校1年の時に、熊本のタウン情報誌『タウン情報クマモト』の編集者にスカウトされ、素人スタッフ兼モデルの一員として編集部に出入りするようになります。当時から俳優業に興味があったため、それを知る同誌の副編集長から東京の芸能事務所の社長を紹介され高校2年で芸能界入りしました。

2005年、ドラマ「ごくせん 第2シリーズ」で不良生徒役を演じて俳優デビューをします。しかし、主役級ではなかったため、出番は多くありませんでした。

2006年には『ハリヨの夏』で映画デビューをします。

2008年に映画『蛇にピアス』で全身刺青で顔に15個のピアスをした青年の役を演じ、人気が上がっていきます。ちなみにこの撮影にあたり特殊メイクを使用していました。

2011年、『時計じかけのオレンジ』で舞台に初挑戦をします。
2013年、主演映画『横道世之介』で第56回ブルーリボン賞主演男優賞を受賞をしました。

2016年、ドラマ『いつかこの恋を思い出してきっと泣いてしまう』において主演を務め、第88回ザテレビジョンドラマアカデミー賞主演男優賞を受賞。

2021年、大河ドラマ『青天を衝け』において渋沢喜作を演じました。

高良健吾さんの出身小学校は公開されていませんでした。
家族構成は両親と兄の4人家族です。

父親が旅行会社のサラリーマンだったことから転勤族で九州地方を転々としており、転校も多かったそうです。

当時のことについて 「僕も転勤族だったので、そのことで親に反抗したこともあったし、少しだけ引きこもった時期もありました。」とインタビューで次のように話しています。

また小学生の頃は内気だったため、学芸会の劇で台詞を言いたくないために銅像役に立候補したそうです。

高良健吾さんの出身中学校は熊本県熊本市立江南中学校です。

中学生の頃から音楽を聴くようになったそうで、「中2のときに友達がインディーズバンドのゴーイングステディの「さくらの唄」というアルバムを貸してくれたときに衝撃を受けて、そこから音楽を聴くようになりました。」と明かしています。
小学生時代から転校を繰り返してきましたが、中学2年生の春休みに地元の熊本県に帰ってきてこの中学校に転入しました。

そして中学2年生の春休みからは軟式テニス部に在籍をしていました。
中学時代は転校をするたびに転校先で「イケメンがやってきた」と話題になるほどだったそうです。

高良健吾さんの出身高校は熊本県九州学院高校です。
私立高校で、サッカー部や硬式野球部は県内で強豪校でした。
高校1年生のときにはサッカー部に在籍していましたが、後に退部しています。

高良さんは高校時代にスカウトをされて芸能界入りをしていますが、当時のことについて「僕がこの世界に入ったきっかけが、街を歩いていたら雑誌の人に声をかけられたからなんです。

『雑誌の1ページを高校生がつくる企画があるのだけど、やってみない？』って誘われたんですよね。興味はなかったのですが、面白そうだしやってみようかなって。そうしたら、その雑誌の編集長が今の事務所を紹介してくれて。」とインタビューで語っています。

ちょうど高校のときに映画を観る機会が増えて、漠然と映画に興味を持っていたそうでアルバイト感覚で始めたそうです。

高校2年生と3年生のときに担任の先生だったは当時の高良さんについて次のように振り返っています。
「最初に会ったころの彼は授業中もボーっとしていて、目標もない。まるで餌を探してさまよう、飢えた野良犬のようでした。1年のときはサッカー部だったみたいですが、途中で辞めてしまってね。引きこもりというか、ちょっと学校に出てこない時期もあったようです。」と話していました。

しかしその後、気の許せるクラスメイトに出会い俳優デビューも決まると、どんどん生き生きしてきたそうです。

高校2年生のときには芸能活動で忙しく、進級できるかできないかの瀬戸際だったことから東京の高校に転校することも勧められたそうです。

しかし、この学校が好きだったことからどんなに忙しくなっても学校には通い続けたそうで、放課後そのまま東京に向かい仕事をして飛行機で熊本に帰ってきてその足で高校に行くこともあったようです。

高良健吾さんは自身の高校時代について「リア充だった」そうと話していました。
「いつもくだらない話をして笑っていましたね。カラオケに行って大騒ぎをしたり、毎日好き勝手に、マイペースに生きていました。」
仕事よりも学校生活を楽しんでいたそうで、この頃の友人とは今でも仲が良いようです。

また高校時代からかなりモテたようで、当時の交際相手は現在も女優として活躍している今村美乃さんでした。

大学などには進学しておらず、上京して本格的に俳優として芸能活動に専念しています。