40歳代に入り、種々のステップアップを図る一環として北野武監督による『ソナチネ』（1993年）のオーディションを受け、遅刻したにも関わらず合格。とはいえ当初与えられたのは単なるやくざ事務所の電話番という、台本に台詞のない端役だったが、たけしの「全部アドリブでやって」という指示に対し、大杉が演じたヤミ金の取り立ての演技にたけしが「うめえな、この人」と感心、脚本を書き換えて役を大きくしたところ、「最後までうまくやっちゃった」という。

2018年2月20日、撮影を行い、休憩を挟みつつ21時頃に終了。同ドラマチーフプロデューサー浅野太によれば「当日は当初のスケジュールより巻いて進行していたため楽な進行だった」という。その後共演者の田口トモロヲ、松重豊、光石研と食事に行き、23時頃ホテルの部屋に戻った後、21日0時頃共演者同士のグループLINEで腹痛を訴えたためそれに気付いた松重と関係者らに付き添われタクシーで救急病院に搬送。

到着時には既に重体で総合病院への搬送も検討されたが「治療が間に合わない」という病院側の判断で集中治療を継続。しかし容態は悪化し、病院で家族親族やテレビ東京関係者、同ドラマ共演者（先述の3名と遠藤憲一）、妻、事務所関係者、一部制作スタッフなどに看取られながら、2018年2月21日午前3時53分、急性心不全により66歳で死去した。

心不全とは心臓の機能、つまり全身に血液を送り出すポンプの力が低下した状態の総称で、あらゆる臓器を含め全身に必要量の血液を送り出すことができなくなったり、肺や全身に血液が滞るうっ血状態になったりする病態です。心不全には大別すると、慢性心不全と急性心不全がありますが、心臓のポンプ機能が「急激に低下」することによって血液循環が維持できない状態と血液が滞るうっ血状態とが短期間のうちに起こることを急性心不全と呼んでいます。

代表的な症状としては、激しい呼吸困難や咳き込み、血痰、胸部の痛み・圧迫感、脈拍数の増加、動悸、乏尿、腹部膨満、冷や汗、顔面の皮膚蒼白、冷感、浮腫、腹水、全身が酸素不足に陥いると唇や爪先、皮膚や粘膜などが青紫色に変色するチアノーゼ、さらに意識障害が現れることもあります。多くの場合、血圧は低下します。

ただ、気になるのは腹痛を訴えたという報道だ。お腹が痛いのになぜ急性心不全なのか。 あくまで一般論だが、急性心不全の原因には急性心筋梗塞などの虚血性心疾患が多い。虚血性心疾患は、放散痛もしくは関連痛を引き起こすことがある。 心臓を栄養する冠動脈が詰まることなどにより、心臓の筋肉が酸素、栄養不足で死んでしまうこの病気は、激しい胸痛を訴えることが多い。しかし、症状の始まりが胸痛ではなく腹痛であることは決して少なくはない。

お笑いコンビ、ナインティナインは２２日、所属事務所を通じて「突然の事で正直まだ受け止められていません。まだ信じられませんが…本当に残念です。ぐるナイでの大杉さんの包み込む優しさ、沢山の気遣いに感謝しかありません。本当にありがとうございました。心よりご冥福をお祈りいたします」とコメント。

女優の橋本環奈（１９）は２１日、ツイッターで「大杉漣さん、本当にお世話になりました。突然の事でびっくりしています。いつも優しく温かく接してくださる漣さんに会えないと思うと、本当に寂しいです。心からの感謝と共にご冥福をお祈りします」と追悼。ＴＯＫＩＯ国分太一（４３）は、２２日放送のＴＢＳ系「ビビット」で目に涙を浮かべ「いまだに信じられないですけどね。最後に会ったのが昨年の年末。その時の元気なあの笑顔を忘れられないので本当かなって思ってしまう」と精いっぱいのコメントをした。

多方面で活躍していた大杉さんの急逝によって、今後芸能界に大混乱が訪れるとする報道も一部で流れ始めているが、現在インターネット上ではさらに奇妙なウワサが囁かれている。というのも、まるで大杉さんの死を予言するような質問がYahoo! JAPANが運営する知識共有サービス「Yahoo!知恵袋」に投稿されていたというのだ。